日本斑点热（Japanese spotted fever，JSF）是一种由蜱叮咬导致的自然疫源性疾病，引起日本斑点热的病原体是日本立克次体（Rickettsia japonica）。JSF的典型临床症状包括发热、头痛、皮疹和焦痂。通过使用米诺环素、多西环素或氟喹诺酮治疗，患者治愈良好。然而如果出现误诊或诊断延迟，可能会发生严重的并发症甚至死亡。1984年日本首次发现JSF病例，在2007年5月至2015年1月的近8年时间里，日本共报告了1276例JSF病例。病死率也从2008年的0.74%上升到2015年的2.33%。JSF病例已在亚洲多个国家出现，包括日本、韩国、菲律宾、泰国和中国。在中国大陆地区，JSF病例于2013年首次在安徽省发现，自此以后，浙江、安徽、河南和湖北等4个省累计报告了39例JSF病例。
在2021年4月至10月间，中国疾病预防控制中心传染病预防控制国家重点实验室生态医学研究组在湖北省秭归县监测发现并实验室确诊了5例严重的JSF病例，其中一名患者因多器官衰竭死亡，这是中国报告的首例JSF死亡病例。秭归县毗邻三峡，地貌主要是丘陵和山谷，长江水系穿县而过。这些患者都生活或工作在山谷的茶园、农田、灌木丛和（或）竹林中，这些地点容易发生蜱虫叮咬。此外，对这些患者来说，对蜱传传染病缺乏足够的认识，在工作中并未采取有效防护措施。在流行病学调查中，这些患者甚至都无法提供关于蜱虫叮咬时间和位置的准确信息。
图1. 中国R. japonica分布情况及秭归县JSF病例分布
所有病例通过立克次体特异性基因的巢式PCR扩增（gltA、ompA、ompB、sac4、17kD基因），以及IFA血清学检测确诊。这些患者的主要临床特征是皮疹、焦痂和非特异性症状（包括头痛、不适、肌痛、寒战、呼吸困难和意识模糊），这与日本的JSF患者的临床特征相一致。对于大多数患者来说，皮疹、焦痂出现在首发症状出现后10天，尽管焦痂被认为是JSF最具体的临床症状，但并非所有的JSF患者都有焦痂，这也是JSF患者在初诊中常出现漏诊、误诊的主要因素。本研究中的死亡病例仅表现为轻度皮疹，但没有焦痂，其在乡村医疗机构进行了多种抗生素治疗未见好转，后转入县级医院（症状出现后第8天）时已经出现了严重的脓毒血症，临床检查显示血小板计数减少，肝功能障碍和肾衰竭，最终于入院第二天因多器官衰竭去世。
图2. 秭归县5例JSF患者血液中Rickettsia特异性基因系统发育树
a. gltA； b. ompA； c. ompB； d. 17kDa； e. groEL； f. sca4
为了揭示免疫系统对R. japonica感染的反应，我们对5例JSF患者血清细胞因子进行了检测与分析。与健康对照组相比，4名预后良好的JSF患者的IFN-γ、IL-6、IL-10、IL-1α、MIP-1β、IL-8（CXCL-8）、IP-10（CXCL10）和MCP-1（CCL2）水平显著升高（p<0.01），但TNF-α没有显著变化，这与文献报道的一致。立克次体病原体感染的内皮细胞（EC）可能产生并分泌促炎细胞因子IL-1、IL-6和TNFα，以激活CD8+细胞毒性T淋巴细胞，用于内皮细胞杀死立克次体并最终清除立克次体。同时，趋化因子IL-8、IP-10和MCP-1的产生和分泌可能参与炎症细胞（如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和T淋巴细胞）向感染部位的募集。抗炎细胞因子IL-10在控制免疫系统的剧烈激活中发挥重要作用。对于死亡病例，血清IL-6、IL-10和IFN-γ的水平是预后良好的患者的10倍以上。此外，细胞因子（IL-4、INF-α和GM-CSF）和趋化因子（MCP-1、MIP-1β和IP-10）的水平也高出一倍以上。促炎细胞因子升高可能导致炎性T细胞和单核巨噬细胞的快速激活并导致炎症因子风暴。据报道，GM-CSF和IL-6是COVID-19感染引起的炎症因子风暴中的关键炎症因子。IL-6是宿主在病原体感染急性期的主要促炎因子。然而，IL-6的过度合成可能导致炎症因子风暴。IL-4和IFN-γ也在某些病毒感染中炎症因子风暴的产生和调节中发挥关键作用。结果表明IFN-γ、IL-6和IL-10水平异常升高可能是JSF患者疾病严重程度的潜在预测因素。
图3. JSF患者血清细胞因子分析
（C，正常对照；M，预后良好病例；F，死亡病例）
我们由死亡病例血液中分离得到一株R.japonica，命名为R.japonica str.YC21。R.japonica str.YC21全基因组序列为1283531个碱基，GC含量为32.4%。基因组的结构注释显示其共有1439个编码基因。R.japonica str.YC21与中国境内分离的R.japonica菌株具有明显亲缘关系，推测可能存在中国境内流行的日本立克次体亚种。
图4. R. japonica str.YC21的形态
尽管大多数R. japonica感染会导致轻度或中度疾病，但严重病例甚至致命病例仍不时出现。作为一种被忽视的传染病，误诊和治疗延误是JSF患者不良预后的重要因素。本研究对公共卫生工作者和临床医生提出警示，需要在工作中意识到JSF的临床复杂性，特别是在蜱叮咬风险较高的农村地区。我们也应加强在更大的范围内进行R. japonica的长期监测，为JSF的流行趋势预测、预警和制定防控对策提供科学依据。文章以“Clinical Forms of Japanese Spotted Fever from Case-Series Study, Zigui County, Hubei Province, China, 2021”为题发表于在Emerging Infectious Diseases杂志DOI: 10.3201/eid2901.220639( IF=16.126 )。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所滕中秋、秭归县人民医院龚萍为文章共同第一作者，秦天研究员为责任作者。
